蜀汉政权建立的艰难，维持的也艰难。刘备为关羽报仇，损失惨重，不久托孤白帝，撒手人寰。刘禅即位后诸葛亮兢兢业业的辅佐他，只可惜真的带不动。
建安二十年（215年），东吴孙权派遣吕蒙袭取了荆州三郡，后来，与刘备湘水划界。建安二十四年（219年），东吴再次背盟，趁关羽北上攻取襄樊之际，袭夺荆州，杀害关羽。章武元年（221年），刘备以为关羽报仇的名义，亲自率军攻伐东吴。
汉军一路势如破竹，深入吴境，但随后陷入了长时间的僵持阶段，几个月后，东吴陆逊用火攻击败刘备，取得了夷陵之战的胜利。刘备败归永安，张南、冯习、程畿、沙摩柯等一干文武将领都在夷陵之战中阵亡，蜀汉损失惨重。
孙权得知刘备在永安没有回成都，非常害怕，于是主动与刘备讲和。章武三年（223年），刘备召诸葛亮至永安交待后事，而后病死。谥号昭烈帝，庙号烈祖。
223年，蜀汉皇帝刘备在彝陵之战中被东吴陆逊打败，令国力大减。刘备逝世于白帝城后，丞相诸葛亮受托孤重任辅助后主刘禅，蜀汉国力慢慢恢复。同年诸葛亮派出陈震、邓芝出使东吴，晓以利害说服孙权。吴、汉两国重新缔结联盟。
225年，诸葛亮南征，平定蜀汉南方战乱，收服南蛮各族之心，储备了北伐所需要的兵甲物资。226年诸葛亮率领大军进驻汉中，开始操练三军，准备等待时机，北伐曹魏。
自从刘备亡故后，曹魏开始将主要精力用来对付孙吴。222—223年，曹丕出动三路大军伐吴，受阻撤退；224、225年曹丕又两次亲征至广陵，因无法渡江而撤军。而曹魏与蜀汉接壤的关中、陇西等地则明显防备松懈。226年，曹丕病死，曹睿即位，当时魏国朝廷有议论，可乘诸葛亮在汉中，一举出兵讨伐他们，曹睿亦有意，但孙资认为汉中、南郑等地险峻，大举兴兵必天下骚动，耗费巨大，于是提出命大将分别据守险要之地，只待魏国国力强大，蜀、吴必定不战而降。
不久后，诸葛亮在汉中获得了曹魏朝廷上发生之事，明白汉、魏若长此以往，两国之间的差距将会越来越大。况且此时曹魏的关中、陇西等地军备松懈，而汉军却在经历过南征和两年操练，军力已经大大的提高。以有心攻无意，诸葛亮认为的北伐良机已经到来。
章武三年（223年）五月刘禅继位后，令诸葛亮开府治事。诸葛亮于是派邓芝往东吴巩固汉吴同盟，另一方面安抚百姓，制定礼仪、官职、法律等，将蜀汉上下治理的井井有条，国殷民富。
建兴三年（225年），诸葛亮亲自率汉军，深入南中，平定南中叛乱。任用了孟获等一些南蛮将领，又从中获取了大量资源，蜀汉的实际控制领土也得以扩张。
建兴五年（227年），诸葛亮驻军汉中，将汉中太守魏延纳入丞相府，并让镇东将军赵云转驻汉中，准备北伐事宜。建兴六年（228年）至建兴十二年（234年），期间诸葛亮对魏发动五次进攻，虽颇有战果，但都以各种原因退还，未能完成“兴复汉室”的目标。
