信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展【精彩6篇】
信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展 篇一
随着科学技术的不断进步，人们对于肿瘤细胞凋亡的研究也取得了许多重要的进展。凋亡是一种重要的细胞死亡方式，它是通过一系列信号通路的调控实现的。本文将介绍几个与肿瘤细胞凋亡关系密切的信号通路及其研究进展。
第一个信号通路是细胞凋亡的外部刺激信号通路。许多外部刺激如放射线、化疗药物等都可以诱导肿瘤细胞凋亡。研究发现，这些外部刺激可以通过激活细胞凋亡信号通路来诱导肿瘤细胞凋亡。例如，放射线可以通过激活p53信号通路来诱导肿瘤细胞凋亡。此外，化疗药物也可以通过激活多种信号通路来诱导肿瘤细胞凋亡，如线粒体途径、内质网应激途径等。近年来，研究人员还发现了一些新的外部刺激诱导肿瘤细胞凋亡的信号通路，如低温诱导凋亡途径。这些新的发现为肿瘤治疗提供了新的思路和方法。
第二个信号通路是细胞内部的信号通路。细胞内部有许多信号通路可以调控肿瘤细胞的凋亡。其中一个重要的信号通路是细胞凋亡的调节因子家族，如Bcl-2家族。这个家族的成员可以分为两类，一类是抑制凋亡的成员，另一类是促进凋亡的成员。研究发现，这些调节因子在肿瘤细胞中的表达水平与肿瘤细胞的凋亡能力密切相关。通过调控这些调节因子的表达水平，可以增强肿瘤细胞的凋亡能力，从而达到治疗肿瘤的目的。此外，还有许多其他的细胞内部信号通路，如NF-κB、MAPK等，也与肿瘤细胞的凋亡关系密切。这些信号通路的研究为肿瘤治疗提供了新的靶标。
第三个信号通路是细胞外的信号通路。细胞外的信号通路可以通过细胞外因子的作用来调控肿瘤细胞的凋亡。例如，研究发现，细胞外因子TNF-α可以通过激活其受体来诱导肿瘤细胞凋亡。此外，还有许多其他的细胞外因子，如TRAIL、FasL等，也可以通过激活其受体来诱导肿瘤细胞凋亡。这些细胞外因子的研究为肿瘤治疗提供了新的方向。
综上所述，信号通路在肿瘤细胞凋亡的调控中起着重要的作用。通过研究信号通路的调控机制，可以为肿瘤治疗提供新的靶标和方法。这些研究进展为深入理解肿瘤细胞凋亡的分子机制，以及开发新的肿瘤治疗策略提供了重要的理论基础。
信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展 篇三
黄秀兰
)"I
综!述!
"崔国辉
)
综述#周克元
)
审校
.566789):5;5?9@)5’A5A)5B:B5
AB&@CD*8%E-,F"G"HB"C84%A8*I"JAKB$7%L8-,I
)P广东医学院
生物化学与分子生物学研究所"广东湛江,*+H*#
*P广东医学院
附属医院儿科研究室"广东湛江,*+HHM
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通讯作者%周克元
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基金项目%国家自然科学基金%37P#H-0I0+)&
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#摘
要$
!"#$%&’(信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一"通过影响下
游多种效应分子的活化状态"在细胞内发挥着抑制凋亡!促进增殖的关键作用"它与人类多种肿瘤的发生发展密切相关$本文综述了!"#$%&’(信号通路的组成与功能!调节以及其抗肿瘤细胞凋亡作用机理等方面的研究进展"并就其抗细胞凋亡作用在肿瘤治疗中的应用作了评述"期待为以!"#$%&’(信号通路中关键分子为靶点的肿瘤治疗研究提供参考$
关键词%!"#$%&’(+信号转导+细胞凋亡+肿瘤+靶向治疗中图分类号%K0#L#
文献标识码%&
文章编号%MHHHJ+-0N(IGG4)
G#OH##)JH-
细胞凋亡是机体细胞在正常生理靶点的肿瘤治疗研究正在深入&4’$
或病理状态下发生的一种自发的!程序化的死亡过程"它的发生受到机体!"#$%&’()信号通路的组成与
的严密调控#目前认为"细胞内的基因功能
直接控制着细胞凋亡的发生和发展"#%磷酸肌醇激酶(56785679:789(9;
而细胞外部因素通过信号转导影响这#%’9:=8
些细胞内基因的表达或其表达产物的因"
是肌醇与磷脂酰肌醇
活化"从而间接地调控细胞凋亡$细胞(567856=(9;>?9:789(7?"!")的重要激酶"凋亡异常与多种疾病的发生发展有着正常情况下"由其活化而产生的类脂直接的联系"包括肿瘤%病毒性疾病及产物有#"+%二磷酸磷脂酰肌醇&!"(#"
多种退行性病变$研究表明"组成性活+)!*’%#",%二磷酸磷脂酰肌醇&!"(#"化的!"#$%&’(信号通路在广泛的人类,)!*’和#"+",%三磷酸磷脂酰肌醇&!"
肿瘤谱中失调"如卵巢癌&)’"乳腺癌&)’"(#"+",)!#’#!"(#"+",)!#作为细胞恶性胶质瘤&*’"子宫内膜癌’"成神经内的第二信使"是&’((又名蛋白激酶
管细胞瘤&+’"鼻咽癌&,’"骨髓增生异常@"!$@)转位于胞膜并被活化所必需
综合征&-’等$其主要是由于!"$#.&基的#!"#$与&’(组成的!"#$%&’(信号因编码的!"#$扩增和/或其他多种因通路在细胞的增殖和存活中起着重要素导致的&’(的过度活化&0’"或者是该的作用&A’#
通路某些调控成分如!123的突变所!"#$是一种可使肌醇环第三位羟
导致的功能缺失&+’$目前"以!"#$%&’(基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶#已发现信号通路中组成性活化的关键分子为
三种!"#$同工酶"其中研究最广泛的
CMYK
!!"
黄秀兰!等!"#$%&’()信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展
是能被细胞表面受体所激活的!型
"*$%!它是由一个催化亚基和一个调
节亚基组成的异源二聚体"哺乳动物细胞中!型"*$%的催化亚基又分为
!’和!+两个亚型!它们分别从酪
氨酸激酶连接受体和,蛋白连接受体传递信号"!’型"*$%是由催化亚单位-../和调节亚单位-01所组成的异二聚体蛋白!具有磷脂酰肌醇激酶和丝氨酸&苏氨酸蛋白激酶的双重活性""*$%通过两种方式激活!一种是与具有磷酸化酪氨酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用!引起二聚体构象改变而被激活#另一种是通过234和-../直接结合导致"*$%的活化$5%""*$%激活的结果是在质膜上产生第二信使"*"$!"*"$与细胞内含有"6结构域的信号蛋白’()和"7%.&-894-89:;94:):
(:;34=&.’结合!’()转位于细胞膜并
获得催化活性!催化自身的>=?@AB和
C8?B1D磷酸化!"7%@能催化’()蛋
白的C8?$D0磷酸化!’()还可能通过
"7%A&如整合素连接激酶*E%’对其>=?BF$的磷酸化导致’()的完全活
化$@D!@@%"
’()是分子量约为1F(G的丝H苏
氨酸蛋白激酶!哺乳动物中的’()是病毒原癌基因I&’()的同源物"’()家族的成员有’()@(’()A(’()$三个亚型!又分别称为"%+"("%+#("%+$">3J=等$@A%利用亚型特异的反义寡核苷酸探针策略对’()及其三个亚型的功能进行研究!发现三个’()亚型均参与下游底物的活化!其中以’()A的作用为主"
’()的三个亚型在氨基酸序列上有0DK以上的同源性!而且它们在结构方
面很相似!均有三个不同的功能区域的共同结构特征"一是氨基末端的"6区域!包括约.//个氨基酸序列和类似于其他信号分子的L磷酸肌醇结合区域!它能调节蛋白质&蛋白质和蛋白质&脂质的相互作用#二是重要的激酶区位于’()分子的中央区!与"%’(
"%M有高度的相似性!该区域的$/0
位点还包含有’()部分活化所必需的苏氨酸#三是羧基末端的调节区!约有
B/个氨基酸系列!其中包含有疏水基
序N&O&O&NHP&>HC&PHN&O是任意氨基
酸’!是蛋白激酶的一个特征!该区域中丝H苏氨酸残基的磷酸化是’()完全活化所必需的""*L%激活的’()可以通过磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白+3
RCS2("3?&T("U.等!而介导胰岛素(
多种生长因子等诱发的细胞生长!经多种途径促进细胞存活!是重要的抗凋亡调节因子$..%"
!"#$%&’()信号通路的调节
"*$%&’()信号通路是受多因素调
节的!其负反馈主要由类脂磷酸酶
"CVQ&-894-83)34=3;6*"U
&>6U&X9;)3:;:;W
:;94:)9J1&-894-83)34=’
调节的!它们分别从"*"L的LY和1Y去除磷酸而将其转变成"*&B!1’"U和
"*&$!B’"U而降解!从而阻断’()及
其下游效应分子的有效活化$.$%"因此!提高磷酸酶"CVQ或>6*"U的活性能够消除"*$%&’()信号通路的抗细胞凋亡作用"此外!"*$%&’()信号通路的抗细胞凋亡作用还受到其他一些细胞特异的酶或蛋白的影响"最近
Z3;W等$.B%研究证明!在"M.U细胞中
存在一种神经内分泌相关的磷酸酶&QV’"’!它能够抑制"*L%调节亚基
"01的磷酸化!负调节"*L%&’()信号
通路!但其具体机制尚需进一步研究"
[3:?3等的研究已表明’()能被一种M末端调节蛋白&MC["’所灭活!MC["能结合’()并通过抑制’()的
磷酸化而阻断下游信号的传递!
MC["的过表达能够逆转I&’()转
化细胞的表型$.1!.\%"蛋白磷酸酶U’&""U’’能够使’()的>=?BFL位点去磷酸化而使其失活!但人乳头瘤病毒癌蛋白&VF’和热休克蛋白5/&6>"5/’能够与’()结合!阻止’()被""U’磷酸酶的去磷酸化!具有保护’()的作用$.0!.5%"脂肪酸合酶&N34’在人类的大部分肿瘤细胞中高表达$U/%"Z3;W等$U.%研究发现在人卵巢癌细胞中!"*L%&’()信号通路中’()的活化能调节N34的表达!而N34又能正反馈调节"*L%&’()信号通路"当用N34的抑制剂MF1抑制N’>的活性时!能下调’()的活化!促进癌细
胞的凋亡"但具体的机制尚不清楚"
$"*$%&’()信号通路与细胞凋亡
$+,
"*-%&’()信号通路抗细胞凋亡
的机理
近年来研究表明!"*L%&’()能经多种途径抑制细胞凋亡!促进细胞存活""*L%&’()信号通路抗细胞凋亡的机制主要有)&直接调节作用"哺乳动物细胞的细胞凋亡是多级联反应的过程"+’7是+XJ&U家族成员之一!可与+XJ&U或+XJ&]J形成复合体而表现促凋
亡活性"+’7的功能受它的>=?J.U和
>=?.L\位点磷酸化所调节"+’7一旦
磷酸化!磷酸化的+’7能与伴侣蛋白&M83-=?9;=’.B&L&L蛋白结合!从而阻断+’7与+XJ&UH或+XJ&]J形成二聚体!使+’7不能发挥促细胞凋亡作用"
’()是强有力的+’7激酶!活化的’()
可以使+’7的>=?.L\位点磷酸化!有效阻断+’7诱导的细胞凋亡"当用特异的"*L%抑制剂^9?)R3;;:;和
E第一文库网PU5T//U处理后!’()引起的+’7磷
酸化受阻$..%"’()也能磷酸化+XJ&U家族成员+’O的>=?.0T位点!负调控促凋亡功能$UU%"促凋亡相关因子如半胱天冬酶X34-34=&5是细胞凋亡的启动者和效应者"活化的’()可以使X34-34=&
5>=?.5\位点磷酸化而失活!抑制其
促凋亡作用$..%""3?&T是一种促凋亡蛋白!,94^3R:等$UL%研究表明!’()能结合并磷酸化"3?&T!从而灭活"3?&T的促凋亡作用"通过"*L%抑制剂"CVQ(
EPU5T//U或7Q&’().等直接或间接抑
制’()的活性!能够解除’()对"3?&T促凋亡作用的抑制!增加肿瘤细胞的凋亡!而且研究还表明!这种凋亡是
"3?&T依赖性的"’通过直接或间接影
响转录因子家族&N9?(8=3
N%62E.HN9]SL和’NOHN9]ST’均能
被’()直接磷酸化!磷酸化后的
N9?(8=3
录功能!负调节凋亡促进信号!促进细胞存活"N9?(8=3
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信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展 篇四
!!!
!"#$%&’(家族转录因子能降低)*+,的.
表达!从而减少细胞凋亡"在肿瘤细胞中!-!.!/的典型功能是抗凋亡!从而赋予肿瘤细胞存活的优势"0).!/的活性依赖于1!/激酶#233$复合体的磷酸化和2!/的失调%4*5("&等&78’研究证明9:;能够直接或间接调节133的活性!导致0).!/的核转位(活化和0).!/依赖的促进存活基因的转录%9:;使0).!/磷酸化后!激活它的转录功能!使促进细胞存活的/.?>表达增强!从而促进细胞存活!当用特异的@1AB抑制剂
C"#;6*55D5和,E7FGHH7处理后!0).!/的活化受到抑制%另外!9:;同时还
能使0).!/的抑制酶1!/*磷酸化!使
0).!/进入核内!调节抗凋亡基因的
转录&7I’%@8A是一个重要的介导J09损伤引起的细胞凋亡的蛋白!其水平和功能能够被KJK7泛素连接酶抑制%KJK7是@8A的一种负性调节蛋白!能够结合@8A蛋白!使@8A的转录调节功能失活%9:;能结合KJK7并磷酸化其L=II和L=MI位点!诱导核输入或上调泛素连接酶的活性!进而促进@8A的失活或降解!阻断@8A介导的促凋亡转录反应&7N!7M’%E9@是转录辅激活因子!它能够与核磷蛋白@NA相互作用!并增强由于J09损伤介导的@NA依赖型凋亡!用特异的LDO09沉默E9@基因!能够延缓或减少@NA介导的凋亡&7F’%E9@是近年来才被证明的9:;的底物!9:;能够磷酸化E9@的L=7N位点!磷酸化的E9@是@NA转录活性介导的凋亡抑制因子&AH’%"通过调节细胞周期影响细胞增殖%哺乳类动物雷帕霉素#;P&6*66*>D*5
;*#Q"R#*S*6T
的一个重要作用靶点!能够被9:;磷酸化激活!通过调控核糖体激酶SNH+I:##DW"+"6*>LI.:D5*+&!OLB$和GX./@.=两条不同的下游通路!分别控制特定亚组分6O-9的翻译!进而调节蛋白质的合成!影响细胞的增殖%研究表明!6UVO的活性能够被@1AB的抑制剂C"#;6*55D5和,E7FGHH7所抑制!抑制6UVO能够阻断其下游的SNH+I:与
GX./@.=的信号通路!阻滞细胞周期在Y=期!导致细胞生长停滞&A=’%#防止
线粒体释放凋亡因子%线粒体可释放细胞色素
!"#以$%!&’()*信号通路分子为靶点的肿瘤治疗策略
近年来研究表明!@1AB.9:;信号
通路在多种肿瘤的发生发展中起着重要作用%@1AB.9:;主要是通过影响其下游的多种效应分子而发挥其抗凋亡作用的%目前!通过基因干预方法敲除或小分子药物抑制@1AB(9:;及相关基因!阻断其对下游多种抗凋亡效应分子的活化!促进细胞凋亡已经成为肿瘤治疗研究的焦点%
AZ7Z=O09干扰技术O09干扰
#O09D$是指生物体内利用双链O09#(+O09$诱导同源靶基因的6O09特异性降解!从而导致转录后基因沉默的现象%O09D主要通过核酸酶JD
O09#+DO09$!继而由+DO09识别并靶
向降解同源靶基因6O09!从而抑制靶基因的蛋白表达%@1AB.9:;信号通路在乳腺癌的发生发展中起着重要作用!@1AB的过表达与乳腺癌的恶性程度有关%@1AB.9:;通路的活化能够抑制)"?[转录因子介导的细胞生长停滞和细胞凋亡%O&*Q*5.+P*C等&AG’研究表明!利用O09D降低乳腺癌细胞中
@1AB的表达!)"?[转录因子活化增
强!能够消除@1AB.9:;通路对)"?[转录因子介导的细胞生长停滞和细胞凋亡的抑制!促进癌细胞的凋亡)研究还发现!在雌激素受体XO$阳性的乳腺癌细胞中!)"?[转录因子的活化能够抑制\JBG(\JBI(D5J=的蛋白水平!S7NBDS=累积!导致细胞周期阻滞在
Y=期%UO91,是肿瘤坏死因子U0)家
族的成员!是@1AB.9:;信号通路下游分子)"#:P&*(的靶基因%UO91,能够选择性地诱导肿瘤细胞凋亡!在人结肠癌细胞株B]7H和BK=7\由于
@1AB.9:;信号通路的激活!却能抑制UO91,诱导的凋亡%使用针对@1ABSM8$调节亚单位和9:;=的+DO09和UO91,联合治疗结肠癌!凋亡细胞的数
量明显多于单独应用UO91,%而且
9:;=+DO09介导的@1AB通路的抑制
导致UO91,死亡受体G和8增加%
O09D在抑制@1AB.9:;的同时诱导UO91,死亡受体表达!使抵抗性结肠癌
细胞对UO91,诱导的细胞死亡更加敏感&A8’%编码@1ABS=HH$催化亚单位的
@1BA\9基因在大多数的人类肿瘤中
发生突变%最近!^*5Q等&AI’研究发现
@1BA\9基因突变型的结肠癌细胞株
由于@1AB.9:;信号通路的激活!其能抵抗由生长因子缺乏诱导的细胞凋亡!对@1AB的抑制剂,E7FGHH7高度敏感!而且!@1BA\9特异的+DO09+能够显著减少J09的合成和_或诱导细胞凋亡%而@1BA\9基因野生型的结肠癌细胞株却没有表现出明显的@1AB活性!其虽然对@1AB的抑制剂
,E7FGHH7诱导的生长抑制高度敏感!
但对于@1AB抑制诱导的凋亡却不敏感!如果将突变型的@1BA\9基因转染至野生型的结肠癌细胞株后也能获得与@1BA\9基因突变型的结肠癌细胞株相同的特性%@1AB特异性的
+DO09除可降低体外结肠癌细胞的活
力!还可抑制体内转移性结肠癌的生长&M’%X‘D=在肠上皮细胞和结肠癌中作为一个生存基因发挥作用!可活化
@1AB.9:;信号通路!对生理性和治疗
性凋亡刺激有不同程度的抵抗性%X‘D=在人结肠癌细胞中过表达!这种过表达与其扩增有关%利用特异的LDO09敲除人结肠癌细胞系aU.7F的X‘D=后!能抑制9:;的磷酸化并增加癌细胞对红杉醇介导的细胞凋亡的敏感性&AN’%由此可见!对于@1AB.9:;相关的肿瘤!@1ABb9:;及其相关基因有望成为基因疗法的靶点!同时也为联合使用+DO09和其他化学药物治疗肿瘤提供新的策略!进一步提高肿瘤的治疗效果%
AZ7Z7反义技术基于质粒的反义载
体或人工合成的反义寡核苷酸在较早前已经用于干扰@1AB.9:;信号通路%据报道!@1ABSM8$基因相关的反义
因的表达!消除@1AB信号%9:;=的反义寡核苷酸能够降低癌细胞在软琼脂中的生长能力(诱导凋亡以及增加癌细胞对化疗药物敏感性等%而且!类似的结果在@JB=的反义寡核苷酸的研
CMYK
!!"
信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展 篇五
究中也得到了证实!!"#$的反义%&!’使过表达!"#$的()&)*细胞在裸鼠中形成肿瘤的能力明显下降"+,#!同样的结果在体外培养的脑胶质瘤细胞中也得到了证实"+-#!致癌基因./.$是
(0+12!"#信号通路中一个重要的调节
因子$在人类的多种肿瘤中高表达$包括有软组织肿瘤%骨肉瘤%血液系统肿瘤%乳腺癌%结肠癌和前列腺癌等"34#!
56789:等研究证明./.$的反义寡核
苷酸具有明显的抗肿瘤活性&它能特异性地抑制./.$的表达&增强癌细胞对化疗和放疗的敏感性&增强表皮生长因子抑制剂对激素抵抗和激素依赖的前列腺癌细胞的增殖%凋亡和蛋白表达的影响"3*&3$#’王宏梅等"3+#研究证明!;.
+>$>+小分子抑制剂在多种(;=&
突变和
(?@7AA@:AB9CAB68D6E6#:F?&
’.0?)&它们具有选择性的抗肿瘤活
性*G:F#@78868和HI$-344$是两种广泛应用的(0+1抑制剂&它们特异性抑制(0+1J**4亚单位的催化活性&阻断
(0+12!"#通路的活化&能有效的增加
化疗药物对癌细胞的敏感性"33#*但由于这两种抑制剂潜在的副作用&目前还都限于体外研究*!"#抑制剂是当前研发的热点&它能拮抗!"#的抗凋亡作用&破坏癌细胞耐药性&诱导癌细胞凋亡*较早发现的!"#的抑制剂有抗炎药物塞莱考昔()BAB9:K6E&是一种)LM2$抑制剂)及其衍生物L’N2
4+4*$和L’N24+4*+&其中L’N24+4*$
在抑制!"#方面表现更高的专一性&并且研究表明L’N24+4*$在体内具有很高的生物活性&产生很低的毒副作用*现在&研究进一步证实)BAB9:K6E能够通过使!"#失活而抑制乳腺癌细胞的生长&成为乳腺癌治疗研究中的主要药物之一"3O#*(BF6P:?68B是一种基
于脂的!"#抑制剂&通过抑制!"#的膜转位&降低!"#的活性&抑制多种肿瘤细胞的生长"3Q#*!期临床研究正在评价JBF6P:?68B对于复发性胰腺癌+前列腺癌%复发性或转移性头颈癌和晚期软组织肉瘤的疗效
"3RSO4#
!(M2+*Q
是另一个基于脂的!"#抑制剂&它与
!"#的(T结构域结合&阻止!"#的
膜定位!在临床前研究中&每日腹腔注射(M2+*Q能够抑制!"#活性并减缓.)U2R裸小鼠移植瘤的生长&但是对于T;2$-裸小鼠移植瘤仅有微弱的疗效"O*#!.78V7A等"O$#研究发现了!"#的抑制剂*H2Q2DWVF:KW@B#DWA2
9D6F:268:?6#:A$2(%)2$2L2@B#DWA2+2L2:9#7VB9WA97FE:87#B(HT.L)%1(2+$*2*
(1(2*)和1(2+$*2$(1(2$)!其选择性抑制!"#的0)O4值大约是O"@:A
"@:A
中!"#的活化以及细胞增殖诱导细胞凋亡!1(2*和1(2$能够有效抑制!"#的活化及神经胶质瘤细胞的生长&诱导细胞凋亡&并呈剂量依赖性!另外&
1(2*和1(2$还能够有效抑制N$O*
和N,R细胞形成集落的能力&而对正常的星形胶质细胞和人成纤维细胞没有抑制效应"O+#!最近&XD78Y等"O3#研究发现了一种新的!"#抑制剂).=((-29DA:F:2$2@B#DWABAA6J#69686C@79B#7#B)&
).=(是通过抑制!"#’BF3R+和;DF+4,的磷酸化下调!"#的活性&而
对(0+1%(/1*或.!(1的活性则没有影响!研究证明).=(对多种!"#高度活化的前列腺癌细胞具有抗增殖和诱导凋亡的效应&而对于!"#没有激活的其他癌细胞的抑制作用极微!相同的效应在荷瘤小鼠的试验中也得到了证实!雷帕霉素(%7J7@W968)是一种@;L%的抑制剂&是美国食品药品管理局批准适用于临床移植的免疫抑制剂&但其衍生物))02RR-%%!/244*和!(2$+OR+被明确定位为抗肿瘤药物!临床前研究结果表明&这类化合物无论是单药还是与细胞毒药物联用&都能够有效的抑制肿瘤生长!在临床
#%!期研究中&雷帕霉素衍生物有明
显的抑制多种肿瘤的作用!在非小细胞肺癌%乳腺癌%子宫颈癌%泌尿系统
肿瘤%肉瘤%间皮瘤%淋巴瘤和胶质瘤的治疗中&均观察到雷帕霉素衍生物使患者病情部分缓解和病程稳定!同时&在上述临床研究中引入了一个作为监测临床响应的指标&即检测外周淋巴细胞中@;L%下游底物3=25(2*和’Q1*的磷酸化程度!临床上&用常规手段治疗肾癌易复发&在一项针对肾癌的!期临床研究中&雷帕霉素衍生物))02RR-产生一例完全缓解&数例部分缓解&还有半数患者病程稳定达$3周以上"OO#!)DF6?#678等"OQ#研究证明./.$的小分子拮抗剂8C#A682+$可用于(O+途径失调的肿瘤&8C#A682
+$结合(O+的口袋蛋白&破坏(O+与./.$的结合&使(O+稳定&激活(O+
依赖的凋亡途径!另外&一些小分子抑制剂通过间接作用于(0+12!"#信号通路中的凋亡相关蛋白&促进肿瘤细胞的凋亡&抑制肿瘤的生长!目前&已经应用于临床试验的抑制(0+12!"#信号通路的小分子抑制剂有0@7#686E
@B?WA7#B(’;0OR*)和表皮生长因子受
体(BJ6VBF@7AYF:Z#DP79#:FFB9BJ#:F&
=[U%)抑制剂\/*,+-!’;0OR*是一种
靶向).H5)%2!5H融合蛋白的小分子&研究表明’;0OR*能够下调5)%2
!5H阳性细胞的5)%2!5H蛋白水平&
诱导细胞凋亡!在=[U%高表达的多种癌细胞中&\/*,+-的抗肿瘤活性可能是通过抑制=[U%下调!"#的活性%诱导凋亡%抑制增殖"OR&O,#!综上所述&对于(0+12!"#信号通路中过度活化或过度表达的关键性组成分子&特异性的小分子抑制剂能够有效地阻断该通路过度活化引起的凋亡抑制效应&增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性&诱导细胞凋亡&抑制肿瘤细胞的生长!
!展望
多细胞生物通过细胞增殖和凋亡来维持自身的稳定&若两者之间的动态平衡失调&则可导致肿瘤的发生!
(0+12!"#信号通路对于细胞的增殖和
凋亡的调节是必需的&其组成性活化与人类肿瘤的发生发展密切相关!通过基因干预方法敲除或小分子药物抑制(0+12!"#及相关基因&阻断其对下
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游多种抗凋亡效应分子的活化!能够促进细胞凋亡!有效抑制肿瘤的生长"并且能增加癌细胞对放化疗的敏感性!提高放化疗的疗效#提示对于与
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信号通路与肿瘤细胞凋亡关系的研究进展 篇六
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